ZNANOST: hrvatski znanstveni portal

Simptomi autizma obrnuti kod miševa - živčane 'hiper veze' se mogu poništiti

Sa sve većim brojem dijagnosticiranih poremećaja iz spektra autizma sve je hitnija i potreba za učinkovitim terapijama. Istraživanje objavljeno u časopisu Nature opisuje dva načina na koja se simptomi nalik autizmu mogu obrnuti kod nove vrste pokusnog miša s dijagnozom.

Poremećaj iz autističnog spektra (ASD) pogađa do jednu od 110 osoba. Iako su se neki lijekovi pokazali obećavajućima kod pokusnih miševa, niti jedan nije u stanju liječiti temeljne socijalne deficite uobičajene za ASD kod ljudi.

Tim znanstvenika predvođen Nahumom Sonenbergom sa Sveučilišta McGill iz Montreala, Quebec, stvorio je novi model mišjeg autizma, a potom obrnuo njegove simptome. Započeli su genetskom modifikacijom miševa tako da im je nedostajao gen Eif4ebp2. Protein 4E-BP2, koji se ovime dobiva, potiskuje premještanje određenih glasničkih RNA (mRNA) tako da izbacivanje Eif4ebp2 omogućuje proteinima koje ovi mRNA proizvode da sintetiziranje na razinama iznad normalne.

Miševi kojima nedostaje Eif4ebp2 pokazuju mnoge simptome nalik autizmu uključujući i slabu socijalnu interakciju, razlike u komunikaciji (napadaje nesmislenog govora, neobične geste, usporeno reagiranje i sl.) i ponavljajuće obrasce ponašanja (sklonost rutini). Sonenberg i njegovi suradnici su otkrili da u jednu skupina proteina koja se množi u nedostatku gena Eif4ebp2 spadaju neuroligini (NLGN) koji sjede u membrani neurona i pomažu formirati i održati poveznice, ili sinapse, između živčanih stanica. Znanstvenici su otkrili da nedostatak neuroligina remeti formiranje veza među neuronima i rezultira poremećajem u neuronskoj funkciji. Takav poremećaj dovodi do devijacije neurološkog razvoja autistične djece.

Kada su autori ispitali dijelove mišjeg mozga, otkrili su da je hiperprodukcija NLGN-a rezultirala u sinapse koje su sklone pretjeranoj stimulaciji, uspostavljajući „hipervezu“, za koju mnogi znanstvenici vjeruju da je temelj simptoma ASD-a.

Iako je nekontrolirana sinteza proteina bila i ranije implicirana kod autizma, njezini kasniji utjecaji na sinaptičke proteine nisu bili vidljivi, kaže Jack Price, razvojni neurobiolog s Instituta za psihijatriju na King’s College u Londonu. „Ovo novo istraživanje pomaže zatvoriti taj rascjep, nudeći direktnu poveznicu između premještanja i neuroligina.“

Kompleksno rješenje
Sonenberg i njegovi suradnici također pokazuju da učinci brisanja gena Eif4ebp2 mogu biti obrnuti. Zbog toga što protein 4E-BP2 blokira premještanje ometajući proteinski kompleks koji pokreće proces, znanstvenici su testirali da li bi lijek iz skupine malih molekula koji se veže na jednu od proteinskih komponenti kompleksa translation-initiation neutralizirao brisanje gena, sprečavajući složeni sklop.

Ova terapija ne samo da je obrnula sinaptičku hipervezu, već ni miševi nisu pokazali nijedan od simptoma nalik autizmu koje su ranije pokazivali. Tîm je proširio ova otkrića izravno suzbijajući premještanje NLGN proteina koristeći male interferirajuće RNA i otkrili da ovo također sprečava razvoj hiperveze i simptoma nalik autizmu. „Iako je autizam neurorazvojni poremećaj, uspjeli smo ispraviti ponašanja povezana s autizmom kod odraslih miševa.“ kaže Cristos Gkogkas, član Sonenbergovog tîma na McGillu.

Unatoč ovim rezultatima, Sonenberg upozorava da se ne bi trebali tumačiti kao znak da je terapija za ASD iza ugla. „Lijek koji smo koristili bio bi preotrovan da bi ga se koristilo za ASD.“ kaže Sonenberg. „Ali pokazali smo da je ovaj put važan, identificirali smo potencijalne terapijske ciljeve i demonstrirali da je, u teoriji, terapija lijekovima moguća.“

Potraga za terapijama pomoću lijekova dodatno je zakomplicirana činjenicom da ASD ima mnogo genetskih uzroka, od kojih nijedan ne predstavlja više od 1% slučajeva. Genetika autizma je izrazito složena. Za svaku osobu s autizmom moguća je mutacija više gena. Mutacije različitih setova gena mogu kod svake osobe biti drugačije. Također, moguće su važne interakcije između mutacija u nekoliko gena, ili između okoliša i mutiranih gena. Ipak, Sonenberg kaže, moguće je da bi se te različite mutacije mogle sjediniti na istom putu – što Price opisuje kao zanimljivu „objedinjujuću hipotezu“.

„Ovo je vrlo važna ideja koju treba testirati i to je nešto na čemu trenutno radimo.“ dodaje Sonenberg.

Izvor: Nature

Podijeli.