T-limfociti iskorijenili agresivan oblik leukemije kod dvoje djece

Limfociti čine porodicu kuglastih stanica sličnih morfoloških značajki. Mogu se svrstati u nekoliko skupina prema različitim površinskim molekulama koje se mogu razlikovati samo imunocitokemijski. Vrše različite uloge, ali su sve povezane s imunosnim odgovorom u obrani od mikroorganizama, stranih molekula i stanica raka. Osnovna podjela je na B limfocite i T limfocite. Glavni proizvod B limfocita su protutijela, a glavna funkcija nastanak konačnih stanica koje stvaraju protutijela (plazma-stanice). Glavni proizvodi T limfocita su tvari koje ubijaju stanice te tvari koje kontroliraju djelatnost drugih leukocita (interleukini), dok su im glavne funkcije ubijanje stanica zaraženih virusom. B limfociti nositelji su tzv. humoralne imunosti i čine 5-10% limfocita u  krvi, dok T limfocita ima 65-75% i nositelji su stanične imunosti.

Dvoje djece s agresivnim oblikom leukemije doživjelo je potpunu odsutnost aktivnosti bolesti, bez ikakvih dokaza o postojanju stanica raka u njihovim tijelima, nakon novog tretmana staničnom terapijom koji je reprogramirao njihove imunološke stanice tako da se ubrzano umnožavaju i uništavaju stanice leukemije. Istraživački tim iz Dječje bolnice Philadelphia i sa Sveučilišta u Pennsylvaniji objavio je ovo izvješće o dva pedijatrijska pacijenta online u časopisu The New England Journal of Medicine.

U prosincu 2012. godine kod jedne od pacijentica, sedmogodišnje djevojčice Emily Whitehead, nakon pokusne terapije došlo je do njezina dramatičnog oporavka, nakon što joj se pogoršalo od konvencionalnog liječenja. Emily je ostala zdrava i 11 mjeseci nakon primanja bioinženjerskih T-limfocita koji su poništili ovaj tip leukemije, nazvan akutna limfoblastična leukemija (ALL).

Kod druge pacijentice, desetogodišnje djevojčice, koja je također imala potpuni odgovor na isti tretman, nakon dva mjeseca došlo je do povratka bolesti kada su se pojavile druge stanice leukemije koje nisu imale specifični stanični receptor koji je ciljan terapijom.

„Ova studija opisuje kako te stanice imaju snažan protutumorski učinak kod djece“,  rekao je suautor Stephan A. Grupp, doktor medicine i znanosti iz dječje bolnice Philadelphia, gdje su obje pacijentice bile podvrgnute ovom kliničkom ispitivanju. „Međutim, naučili smo da ćemo kod nekih pacijenata s akutnom limfoblastičnom leukemijom morati dodatno izmijeniti tretman, pritom ciljajući i druge molekule na površini stanica leukemije.“

Grupp je ravnatelj Translational Research for the Center for Childhood Cancer Research u Dječjoj bolnici u Philadelphiji i profesor na Pediatrics at the Perelman School of Medicine na Sveučilištu u Pennsylvaniji. Dr. sc. Michael Kalos, pomoćni izvanredni profesor na Odsjeku za patologiju i laboratorijsku medicinu na Perelman School of Medicine u Pennsylvaniji, također je suautor ove studije.

Trenutna studija se nadovezuje na Gruppovu suradnju koja je u tijeku s Penn Medicine znanstvenicima koji su originalno razvili modificirane T limfocite kao tretman za leukemiju B limfocita. Pennsylvanijski tim je izvijestio o ranim uspješnim rezultatima ispitivanja koristeći u kolovozu 2011. godine ovu staničnu terapiju na tri odrasla pacijenta koja boluju od kronične lifmocitne leukemije (KLL). Dvoje od tih pacijenata bili su u stanju odsutnosti aktivnosti bolesti dvije i pol godine nakon tretmana. Istraživači iz Pennsylvanije izvijestili su u prosincu 2012. na godišnjem sastanku American Society of Hematology da je sedam od deset odraslih pacijenata liječenih u tom trenutku odgovorilo na terapiju. Tim vodi dr. Carl H. June, profesor na Sveučilištu u Pennsylvaniji i ravnatelj Translational Research na Penn's Abramson Cancer Center.

„Nadamo se da će naš trud za liječenje pacijenata ovim personaliziranim staničnim terapijama smanjiti ili čak zamijeniti potrebu za transplantacijom koštane srži koja donosi visok rizik smrtnosti i zahtijeva duge hospitalizacije“, rekao je June. „Dugoročno gledano, ako će tretman biti učinkovit kod pacijenata u kasnijoj fazi bolesti, voljeli bismo istražiti mogućnost da se koristi odmah i da možda dođe do toga da se leukemija može tretirati bez kemoterapije.“

Istraživački tim je prilagodio izvorni KLL tretman za borbu protiv drugog oblika leukemije B limfocita: ALL, koja je najčešći rak u djetinjstvu. Nakon desetljeća istraživanja, onkolozi trenutno mogu izliječiti 85% djece s ALL-om. Obje djevojčice u ovom istraživanju imale su visokorizični oblik ALL koji se uporno opire konvencionalnim tretmanima.

Nova studija koristi relativno novi pristup u liječenju raka: imunoterapiju, koja manipulira imunološkim sustavom kako bi povećao svoje sposobnosti u borbi protiv raka. Istraživači su stvorili T limfocite koji selektivno ubijaju drugu vrstu imunoloških stanica, B limfocite, koje su postale kancerogene.

T limfociti su najveći radnici imunološkog sistema. Oni prepoznaju i napadaju bolesne stanice koje ga napadaju. Međutim, stanice raka prođu pored radara imunološkog nadzora, pritom izbjegavajući otkrivanje T limfocitima. Novi pristup prilagođen je tako da dizajnira T limfocite da „vide“ i napadnu stanice raka.

Istraživači su uklonili neke od vlastitih T limfocita pacijenata i modificirali ih u laboratoriju kako bi stvorili oblik kimernog antigen receptora (CAR), stanicu nazvanu CTL019. Ove stanice dizajnirane su za napad na protein CD19 koji se nalazi samo na površini određenih B limfocita.

Stvaranjem protutijela koje prepoznaje CD19 i zatim povezivanjem tog protutijela na T limfocite, znanstvenici su u CTL019 stanicama stvorili vrstu vođenog projektila koji se veže na B limfocite i potom ih ubija, tj. napada leukemiju B limfocita. Nakon što se vrate u tijelo pacijenta, CTL019 stanice višestruko se umnožavaju i cirkuliraju tijelom. I što je važno, ostaju mjesecima nakon toga, štiteći od povratka ove specifične vrste leukemije.

Dok CTL019 stanice eliminiraju leukemiju, također mogu izazvati prejaki imunološki odgovor uslijed otpuštanja citokina koji uključuje opasno visoku temperaturu, nizak krvni tlak i druge nuspojave. Ova komplikacija bila je česta kod Emily te su joj liječnici morali osigurati tretmane koji će ju brzo ukloniti oslabljujući prejaki imunološki odgovor, istovremeno pokušavajući sačuvati protuleukemijsku aktivnost modificiranih T  limfocita.

„Sveobuhvatan plan testiranja koji smo namijenili za proučavanje krvi i koštane srži pacijenata dok prolaze kroz ovu terapiju omogućuje nam da pratimo kako se T limfociti ponašaju kod bolesnika u realnom vremenu te smo u mogućnosti raditi detaljnije i određenije eksperimente kako bismo odgovorili na kritična pitanja koje proizlaze iz naših studija“, kaže Kalos.

Terapija CTL019 eliminira sve B limfocite koje nose CD19 receptor: zdrave stanice, kao i one s leukemijom. Pacijenti mogu živjeti bez B limfocita, iako zahtijevaju redovne infuzije imunoglobulina , koje se mogu primiti i kod kuće kako bi obavljali imunološke funkcije koje inače obavljaju B limfociti. 

Istraživački tim nastavlja poboljšavati svoj pristup koristeći novu tehnologiju i istražujući razloge zašto kod nekih pacijenata nema odgovora na terapiju ili dolazi do povratka bolesti. Grupp je rekao da je pojava CD19 negativnih stanica leukemije kod druge djevojčice možda rezultat njezinih prethodnih tretmana. Za razliku od Emily, ona je imala transplantaciju stanica iz pupkovine od odgovarajućeg donatora pa njeni T limfociti potječu od doniranih stanica, bez dodatnih nuspojava. Onkolozi su ju prethodno tretirali s blinatumomabom, monoklonskim protutijelom, u nadi da će pobijediti rak. Prethodni tretmani možda su selektivno favorizirali populaciju CD19 negativnih stanica.

„Nastanak tumorskih stanica koje više ne sadrže ciljne proteine sugerira da ćemo u određenih pacijenata s visokorizičnom ALL morati proširiti tretman koji uključuje dodatne T limfocite koje mogu napadati dodatne mete“, dodao je Groupp. „Međutim, početni rezultati s ovim imunološkim pristupom ohrabrujući su i mogli bi kasnije razviti u tretmane i za druge tipove raka.“

Izvor: CHOP, Perelman School of Medicine