Urođeni imunitet protiv prilagodljivog imuniteta na COVID-19
Pandemija bolesti COVID-19 zahvatila je stotine milijuna ljudi diljem svijeta, s više od 4,5 milijuna smrtnih slučajeva. Najupečatljiviji dio izbijanja je činjenica da većina zaraženih pokazuje blage ili nikakve simptome, dok značajna manjina razvije tešku ili kritičnu bolest.
Nekoliko studija istraživalo je imunološke odgovore na teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), nastojeći razumjeti što pokreće ozbiljnost bolesti i koji su čimbenici rizika. One pružaju pregled urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora.
Urođeni imunitet na virus
Citokini su stanične signalne molekule koje posreduju u mnogim biološkim i imunološkim djelovanjem. Jedan takav je interleukin-6 (IL-6), pleiotropni citokin koji posreduje i urođeni i adaptivni imunitet. Pomaže u usmjeravanju diferencijacije imunoloških stanica, te upozorava na invaziju patogena i ishemijska oštećenja.
IL-6 također posreduje u rastu plazma stanica i njihovom stvaranju imunoglobulinskih protutijela. Visoke razine ekspresije IL-6 uočene u autoimunim ili autoupalnim poremećajima ukazuju na njegovu ulogu i u tim stanjima. Slično, kod COVID-19, IL-6 se eksprimira na trajnim visokim razinama nakon ulaska virusa u epitel pluća.
SARS-CoV-2 aktivira alveolarne i cirkulirajuće makrofage, što rezultira citokinskom olujom kao rezultatom visokog lučenja IL-6. To zauzvrat dovodi do ozljede i disfunkcije endotelnih stanica, hiper-propusnih kapilara i začepljenja alveola eksudativnom tekućinom i stanicama. Ovo je temeljni mehanizam sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS). To je sugeriralo upotrebu tocilizumaba, monoklonskog antitijela inhibitora IL-6 receptora, za moduliranje težine ARDS-a.
Aktivacija komplementa
Višestruki simptomi teške upale pluća COVID-19 mogu biti posljedica aktivacije komplementa na sistemskoj razini. Oni uključuju ARDS i hiperkoagulabilnost. Povišene razine IL-6 u ovih pacijenata s upalom pluća aktiviraju komplement, preko C5a-C5a receptorske osi (C5aR).
S ozbiljnošću simptoma, svi upalni biljezi također progresivno rastu, od asimptomatskog do kritičnog COVID-19. Može biti da je uključeno više puteva aktivacije komplementa, pri čemu su klasični i alternativni putevi povezani s najintenzivnijim fenotipom. Ove puteve aktiviraju imunološki kompleksi IgG-virusa.
Inhibicija osi C5a/C5aR1 može blokirati otpuštanje markera upale i ozljedu pluća, čime se postiže dobrobit kod ovih pacijenata. Štoviše, pacijenti s upalom pluća COVID-19 često razvijaju fenomen zgrušavanja zbog intenzivne aktivacije sustava komplementa. To se stoga također može spriječiti blokiranjem aktivacije komplementa.
Drugi put aktivacije komplementa mogao bi biti odgovoran za pojavu ARDS-a u pacijenata zaraženih ovim virusom. Ovdje inhibitor C1 esteraze (C1-INH) djeluje putem višestrukih putova kako bi regulirao intrinzični put komplementa. Mogao bi biti koristan u liječenju pacijenata oboljelih od pneumonije COVID-19, suzbijajući preslušavanje između urođenog imuniteta i puteva koagulacije.
Adaptivni imunitet – antitijela
Ovaj krak imunološkog odgovora bavi se koordiniranim odgovorom B i T stanica na virus. Rani odgovori protutijela uključuju IgM i IgA, s daljnjim izlučivanjem IgG unutar 10 dana. Smatra se da ovaj imunološki odgovor štiti od infekcije virusom, kao i da osigurava IgG memorijske B stanice visokog afiniteta.
Protutijela na domenu koja veže receptore (RBD) važna su u zaštitnom odgovoru na virus i povoljan su prognostički biljeg. Antitijela koja su učinkovita u prevenciji infekcije su ona koja ciljaju na RBD i vežu šiljasti trimer.
U početku, T folikularne stanice aktiviraju naivne B stanice, koje sazrijevaju u aktivirane B stanice. Oni stvaraju B memorijske stanice kao i stanice koje stvaraju IgG ili plazmablaste. Te se promjene događaju u zametnim centrima folikula. Plazmablasti imaju kratak životni vijek, čime se završava ova faza odgovora antitijela. nakon toga, reinfekcija reaktivira memorijske B stanice kao i dugovječne plazma stanice u koštanoj srži, uzrokujući specifičan odgovor protutijela na RBD.
Memorija T stanica zadržava sposobnost reagiranja na antigene virusa, što rezultira izravnom citotoksičnom aktivnošću T stanica za čišćenje virusa, kao i promicanjem odgovora B stanica.
Ipak, titri antitijela variraju između pojedinaca i dostižu vrhunac između 50-60 dana. Mogu ostati na zaštitnoj razini do 10 mjeseci. Previsoki odgovori IgG protutijela na virus mogu dovesti do ozbiljnog oslobađanja citokina što može dovesti do sistemske upale, disfunkcije više organa, pa čak i smrti.
Adaptivni imunitet – T stanice
CD4 T stanice koje ciljaju šiljke nalaze se u više od 80% osoba s infekcijom SARS-CoV-2, ali i u krvi više od jednog od tri zdrava darivatelja. U potonjem slučaju, te su stanice reagirale na epitope C-terminalne domene šiljastog proteina. Ove stanice također unakrsno reagiraju sa šiljastim proteinima ljudskih endemskih koronavirusa 229E i OC43.
To može značiti da su reaktivne T stanice pronađene u ovih donora izazvane prethodnom sezonskom infekcijom koronavirusom. Ako je tako, mogu objasniti zašto su djeca i mladi odrasli manje skloni razvoju simptomatske infekcije. Ovaj nalaz je u suprotnosti s neutralizirajućim antitijelima na ljudski koronavirus, koja su vrlo specifična za soj koji izaziva. Stoga su CD4 T stanice ključne za učinkovit i trajan križno reaktivan odgovor na ljudske infekcije koronavirusom, uključujući SARS-CoV-2.
Interferon-alfa (IFN-α) odgovori nalaze se u većine pacijenata oboljelih od COVID-19. Pacijenti s umjerenim simptomima koji se uspješno oporavljaju pokazuju nekoliko tipova CD4 i CD8 efektorskih T stanica kao i prirodnih stanica ubojica, pri čemu potonje stupaju u interakciju s FcγR IIIb receptorima.
T stanice također reagiraju na mnoge druge virusne proteine osim šiljka, naime, na membranske (M) i nukleoproteinske (N) antigene u više od trećine odnosno gotovo polovice pacijenata. To ne samo da sugerira profil koji karakterizira zaštitni imunitet, već može značiti da buduća cjepiva moraju uključivati dodatne imunodominantne T-stanice reaktivne peptide, a ne samo šiljasti protein.
S druge strane, teška bolest bila je povezana s nenormalno jakim i trajnim imunološkim odgovorom. Trajno lučenje IFN-α uzrokovalo je iscrpljenost T stanica i aberantni repertoar receptora T stanica, zajedno sa širokim širenjem T stanica bez aktivacije NK stanica. Potonje je važan znak neuspjeha uklanjanja virusa putem citotoksičnosti posredovane stanicama ovisne o antitijelima (ADCC).
Brzo povećanje broja stanica koje luče IFN-α u bolesnika s upalom pluća COVID-19 ukazuje na to da se u tim slučajevima treba izbjegavati ovaj agens.
Bolesnici s najvećom razinom ozbiljnosti bolesti imaju najveći odgovor CD4 i CD8 T stanica na više antigena SARS-CoV-2. Međutim, CD8 T stanice središnje i efektorske memorije, reaktivne na proteine koji nisu šiljci, identificirani su kod pacijenata s COVID-19. Oni su vjerojatno unakrsno reaktivni i ukazuju na prisutnost trajnog imuniteta.
Možda se te stanice nalaze u respiratornom traktu kako bi se susrele s novim virusima SARS-CoV-2 koji se brzo šire kako bi pokrenuli učinkovit imunološki odgovor. Dok proizvodnja antitijela može osigurati brzo sterilizirajuću imunost pri susretu s antigenom, kod T-stanica antigen se mora predstaviti i pokrenuti memorijski odgovor kako bi se započeo proces eliminacije virusa. To također implicira da ne samo da je fenotip koji proizlazi iz bolesti različit, već i osobe bez simptomatske infekcije mogu nositi i prenositi virus sve dok se ne izbriše staničnim i humoralnim odgovorima.
Osobe s oslabljenim imunitetom
Neki znanstvenici su pronašli vezu između rizika od teške bolesti s humanim leukocitnim antigenom (HLA) DQB1*06. To može pomoći u otkrivanju prisutnosti imunokompromitiranih ljudi koji se ne mogu nositi s virusom, ali su super širitelji u opasnosti od lošeg imunološkog odgovora na virus i cjepivo.
U imunokompromitiranih osoba, poput onih na kemoterapiji ili imunosupresivnim lijekovima, izlučivanje virusa može se nastaviti do dva mjeseca nakon infekcije. Četvrtina pacijenata s transplantiranim bubregom također je pokazala trajno izlučivanje virusa iako su također razvili antitijela koja su trajala najmanje dva mjeseca. Prisutnost virusnih čestica u krvi ukazuje na lošu prognozu.
Trajnost imuniteta
Procjena adaptivnih imunoloških odgovora u stvarnom vremenu na uzorku pacijenata pokazala je da se anti-spike IgG i anti-RBD IgG mogu detektirati pet mjeseci nakon infekcije. Međutim, nije se mogla dobiti glatka krivulja koja pokazuje da je odgovor na SARS-CoV-2 raznolik.
Važno je da su odgovori memorijskih B stanica i središnjih T stanica memorije trajali neograničeno vrijeme, čini se da se povećavaju do pet mjeseci nakon infekcije. Ako se to potvrdi, to bi značilo da virus izaziva vrlo izdržljiv i specifičan odgovor B stanica i IgG. Neki virusi, kao što je virus gripe H1N1 iz 1918. i cjepivo protiv velikih boginja prije 60 godina, nastavljaju izazivati B memorijske stanice do 90 godina nakon infekcije.
Na temelju ovih nalaza moraju se razviti nove terapije kako bi se pandemija mogla kontrolirati. Takve su studije najbolji način za razumijevanje imunologije SARS-CoV-2 i za razvoj boljih cjepiva.